劉峰研究組合作研究揭示早期胚胎發育中RNA解旋酶Ddx3xb相分離調控母源mRNA翻譯機制

                            動物早期胚胎發育由存儲在卵子中的母源因子(母源mRNA和蛋白)進行調控,逐步完成從母源因子主導到合子基因主導的過渡(母源-合子轉換,maternal-to-zygotic transition, MZT),在此過程中, 母源mRNA穩定性及翻譯的調控對母源-合子轉換及胚胎發育的有序進行發揮著重要作用1。楊運桂/劉峰研究組的早期合作工作揭示了RNA m5C修飾及RNA結構變化調控母源mRNA穩定性2,3,從而促進母源-合子轉換正常進行。然而,這個生物學過程的調控機制依然存在著很多未知。

                            近日,中國科學院北京基因組研究所楊運桂研究組和中國科學院動物研究所劉峰研究組合作在Cell Research雜志上發表了題為“Phase separation of Ddx3xb helicase regulates maternal-to-zygotic transition in zebrafish”的研究論文,揭示了早期胚胎發育過程中RNA解旋酶Ddx3xb通過相分離調控母源mRNA翻譯的新機制。

                            該研究團隊發現Ddx3xb在斑馬魚胚胎早期發育過程中高表達,隨后一系列相分離分析實驗發現其蛋白可以在體外/體內發生相分離,且其相分離活性主要依賴于其N端的內在無序區域 (intrinsically disordered region, IDR)。同時發現,在正常發育過程中,內源Ddx3xb蛋白相分離在受精后4小時發生,而不在更早的時期 (例如受精后2小時)。由于受精后4小時時期是母源-合子轉換的關鍵時間點,暗示Ddx3xb相分離可能對母源-合子轉換具有調控作用。研究組通過CRISPR/Cas9技術構建了Ddx3xb敲除的斑馬魚品系,并發現Ddx3xb敲除的斑馬魚胚胎發生了早期發育延遲現象。并且,該延遲表型能被全長型的Ddx3xb回補,但不能被無法發生相分離的N端內在無序區域缺失型Ddx3xb回補。

                            團隊進一步通過組學及生化實驗研究分子機制。RNA-seq數據表明Ddx3xb相分離可以調控母源mRNA的降解與合子基因的激活,表明Ddx3xb相分離在母源-合子轉換過程中發揮了重要的分子調控作用。結合之前發表的斑馬魚早期發育RNA結構數據,團隊發現與Ddx3xb結合的母源mRNA 5’UTR區域的結構在受精后4小時時期發生了顯著性的開放,RNA解旋實驗則表明Ddx3xb相分離可以促進其RNA解旋活性,而mRNA 5’UTR 的結構又可能對其翻譯效率有著重要調控作用。團隊進一步通過Ribosome profiling實驗證明了Ddx3xb相分離可以提高與其結合的母源mRNA的翻譯效率。

                            綜上,該研究發現在斑馬魚早期胚胎發育過程中Ddx3xb可以在正常的生理條件下發生相分離,Ddx3xb相分離促進了與其結合的母源mRNA 5’UTR區域結構的開放,進而調控這些種類母源mRNA翻譯的進行,最終影響母源-合子轉換及早期胚胎發育(圖1)。該工作拓展了相分離在生物學過程中的作用,有助于了解母源-合子轉換過程中基因表達動態調控規律。

                            該文章被選為Cell Research封面論文(圖2)。瑞士洛桑大學Nadine L. Vastenhouw教授等針對此研究在Cell Research同期發表題為“Maternally loaded RNAs: no time to die”的亮點評述。

                            該研究主要由中國科學院北京基因組研究所楊運桂研究員和中國科學院動物研究所劉峰研究員課題組合作完成,研究進行過程中還得到了清華大學李丕龍研究員,中國科學院北京基因組研究所趙永良研究員,北京腦科學與類腦研究中心Magdalena J Koziol研究員的大力幫助。

                          圖1 Ddx3xb相分離調控母源mRNA結構及翻譯示意圖

                          圖2 雜志封面故事: 該幅畫描述了中國古代傳說故事鵲橋相會。七夕之夜,喜鵲聚集成的鵲橋跨越天河,幫助牛郎織女相遇。Ddx3xb相分離(形成鵲橋)促進母源RNA降解(克服了天河的阻礙),進而幫助合子基因的激活(牛郎織女相見,紡織出的絲線象征著合子基因的轉錄)。

                            原文鏈接:

                            https://www.nature.com/articles/s41422-022-00655-5

                            亮點評述文章鏈接:

                            https://www.nature.com/articles/s41422-022-00670-6

                            參考文獻:

                            1 Vastenhouw, N. L., Cao, W. X. & Lipshitz, H. D. The maternal-to-zygotic transition revisited. Development 146, doi:10.1242/dev.161471 (2019).

                            2 Yang, Y. et al. RNA 5-methylcytosine facilitates the maternal-to-zygotic transition by preventing maternal mRNA decay. Mol Cell 75, 1188-1202.e1111, doi:10.1016/j.molcel.2019.06.033 (2019).

                            3 Shi, B. et al. RNA structural dynamics regulate early embryogenesis through controlling transcriptome fate and function. Genome Biol 21, 120, doi:10.1186/s13059-020-02022-2 (2020).

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