焦建偉研究組揭示胚胎期小膠質細胞穩態調控神經發育的新機制

                            神經系統(CNS)作為一個高度復雜、精密有序的結構,從早期胚胎發育的開始,就伴隨著非神經組織的駐留。其中,小膠質細胞(Microglia)作為神經系統的固有免疫細胞,它來源于卵黃囊中的原始巨噬細胞,并在胚胎大腦發育形成血管時侵入大腦皮層內,在神經前體細胞周圍聚集形成一個特殊的微環境,并構建出獨特的免疫狀態。越來越多的證據表明小膠質細胞通過直接相互作用或間接分泌細胞因子的方式調控神經發生(Neurogenesis)、突觸修剪等過程,對神經發育過程中的網絡構建發揮著重要功能。盡管小膠質細胞在腦發育過程中扮演著越來越重要的作用,但是仍然缺乏系統性的研究胚胎期的小膠質細胞對于神經前體細胞命運決定的調控機制。

                            2022年7月20日,中國科學院動物研究所焦建偉研究團隊在Molecular Psychiatry發表題為Microglia homeostasis mediated by epigenetic ARID1A regulates neural progenitor cells response and leads to autism-like behaviors的研究論文。該研究揭示了表觀遺傳因素ARID1A導致胚胎期小膠質細胞穩態失衡,造成神經前體細胞所處微環境的紊亂,進而損害神經發育的進程并導致自閉樣行為的調控機制。

                            研究人員發現在胚胎期大腦神經發生過程中,小膠質細胞的穩態與神經前體細胞的維持和命運決定存在著重要的相互調控作用。其中,ARID1A作為SWI/SNF 染色質重塑復合體的核心亞基在小膠質細胞穩態重塑方面起著重要的調控作用。ARID1A缺失破壞了小膠質細胞中H3K9me3的表觀修飾,導致小膠細胞穩態的失衡。隨后失衡的小膠質細胞進一步通過改變神經前體細胞所處的微環境,損害了神經發生的過程,導致神經前體細胞庫的耗竭和產生神經元的減少,進而導致成年小鼠產生了自閉樣的行為缺陷。隨后研究人員利用RNA-seq和CUT&Tag等基因組學方法,篩選出介導小膠質細胞與神經前體細胞“cross-talk”的分泌因子。小膠質細胞釋放的PRG3因子通過驅動神經前體細胞內的Wnt/β-catenin 信號通路及其下游級聯反應,從而導致了神經發生的紊亂。

                            該研究揭示了胚胎期神經發育過程之中,小膠質細胞的穩態與神經前體細胞相互作用的分子機理,將小膠質細胞作為胚胎神經發育內環境穩態調控的橋梁,在分子水平、細胞層面、雙系統之間等多個層次,研究大腦皮層發育過程中不同系統之間體內微環境中細胞、分子的組成和網絡結構,并深入探討神經前體細胞在駐留免疫細胞環境下的自我更新和分化調控,為臨床治療提供理新的治療方法和理論參考。

                            中國科學院動物研究所焦建偉研究員為該論文的通訊作者,博士后蘇立波和博士研究生張夢甜為該論文的共同第一作者。該研究獲得了國家科技部、國家自然科學基金委、中國科學院先導等項目的資助。

                            論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41380-022-01703-7

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