細胞器穩態與疾病研究組在腫瘤干細胞研究領域取得新進展

                            惡性腫瘤嚴重威脅人類健康和生命。越來越多的證據表明,腫瘤細胞具有高度異質性(Heterogeneity)和可塑性(Plasticity)。腫瘤中的一小群具有無限增殖潛能的、能重建腫瘤發生的細胞被稱作腫瘤干細胞(Cancer stem cell),又稱腫瘤起始細胞(Tumour initiating cell)。腫瘤干細胞通過自我更新和分化在腫瘤中維持相對穩定的比例。腫瘤干細胞通常處于相對靜止的細胞周期,對放療和化療藥物不敏感,在某些刺激因子作用下重新進入細胞周期從而快速增殖,導致腫瘤的耐藥和復發。此外,腫瘤干細胞可通過上皮-間充質轉化(Epithelial-to-mesenchymal transtion)和免疫逃逸轉移到遠端,造成腫瘤轉移。腫瘤干細胞是腫瘤發生、耐藥、復發和轉移的根本因素,也是導致腫瘤治療失敗的重要原因。因此尋找腫瘤干細胞特異的表面標志蛋白,將為開發靶向腫瘤干細胞的藥物提供新的靶點。

                            近期,膜生物學國家重點實驗室細胞器穩態與疾病研究組在Cancer Letters上發表研究論文LGR4 cooperates with PrPc to endow the stemness of colorectal cancer stem cells contributing to tumorigenesis and liver metastasis,報道了一個新的結直腸腫瘤干細胞特異表達膜蛋白LGR4。LGR4與正常結腸干細胞標志物LGR5同屬于GPCR家族蛋白,但LGR4與LGR5的功能并不完全一致。LGR4在肝轉移的結直腸腫瘤干細胞中表達升高。微組織芯片(Tissue micro-array)免疫組織化學染色和Oncomine數據庫比對發現,LGR4與腫瘤干細胞轉移關鍵蛋白PrPc表達水平正相關,因此研究人員推測LGR4可能與腫瘤的發生和轉移相關。為此,研究人員從臨床結直腸CD44+PrPc+腫瘤干細胞中分選出LGR4+和LGR4-亞群,并將其移植到免疫缺陷小鼠盲腸腸壁或皮下,發現LGR4+CD44+PrPc+細胞亞群比LGR4-CD44+PrPc+亞群具有更高的致瘤能力和轉移能力。這些結果表明LGR4作為一個新的腫瘤干細胞表面標志蛋白,可用于富集腫瘤干細胞。

                            腫瘤重建(Tumor reestablishment)是腫瘤干細胞最重要的特征。為確認LGR4+CD44+PrPc+細胞是真正的腫瘤干細胞,研究人員建立了腫瘤類器官(Tumor organoid)實驗體系。單個LGR4+CD44+PrPc+細胞可在Matrigel中生長出類似原代腫瘤表型特征的腫瘤類器官,原位移植單個腫瘤類器官到免疫缺陷小鼠盲腸腸壁即可成瘤。此外,LGR4+腫瘤干細胞通過自我更新和分化,在類器官和異體移植腫瘤中維持一定的比例,并產生普通腫瘤細胞(Non cancer stem cell),表明LGR4對腫瘤干細胞的干性維持和分化起到重要作用。

                            對腫瘤類器官進行基因編輯有助于探索單個基因對腫瘤干細胞的作用。敲低LGR4顯著抑制腫瘤類器官的生長、腫瘤發生和轉移,表明LGR4對于腫瘤干細胞干性維持的必要性。LGR4作為一個維持腫瘤干細胞干性的表面標志蛋白,可能是腫瘤干細胞治療的潛在靶點,有望應用于臨床抗腫瘤藥物的開發。

                            相關研究2022年5月在線發表在Cancer Letters期刊上。中國科學院動物研究所細胞器穩態與疾病研究組杜蕾副研究員和南開大學生命科學學院陳佺教授為本文的共同通訊作者。中國科學院動物研究所博士研究生程琪,南開大學博士研究生鄭浩,北京腫瘤醫院李明副主任醫師、王洪義副主任醫師是本文的共同第一作者。該研究成果得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等多個項目的支持。

                            此外,細胞器穩態與疾病研究組近期受邀在Seminars in Cancer Biology期刊發表綜述文章Targeting stemness of cancer stem cells to fight colorectal cancers,闡述靶向結直腸腫瘤干細胞應用于腫瘤治療的可行性和研究現狀。中國科學院動物研究所細胞器穩態與疾病研究組杜蕾副研究員是本文的第一作者和共同通訊作者,南開大學生命科學學院陳佺教授是本文的共同通訊作者。

                          圖:靶向腫瘤干細胞的策略。靶向腫瘤干細胞特異表達膜蛋白的單克隆抗體、 抗體偶聯藥物和雙特異性單克隆抗體,靶向腫瘤干細胞特異信號通路的小分子化合物,以及靶向干性相關分子的抗體和小RNA,將有望應用于腫瘤藥物的開發。

                            原文鏈接:

                            https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383522002099?via%3Dihub

                            https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X21000419?via%3Dihub

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